Schmidt wuchs in Bremen auf und veröffentlichte dort in den Bremer Nachrichten und der Weser-Zeitung mit 14 erste Zeichnungen. Er studierte an der Staatlichen Kunstgewerbeschule Bremen und nahm beim Ullstein Verlag eine Stelle als Pressezeichner an. 1933 zog er nach Berlin, um im Filmgeschäft Fuß zu fassen, und zu Beginn des zweiten Weltkriegs arbeitete er für die vom Reichspropagandaministerium kontrollierte Deutsche Zeichenfilm GmbH. 1943 wurde er zur Wehrmacht eingezogen und arbeitete dort als Militärkartograf und war Angehöriger einer Propagandakompanie.

In der Nachkriegszeit war er zunächst für die von Erich Kästner herausgegebene Zeitschrift Pinguin tätig, ab 1950 zeichnete er dann für die Zeitschrift Quick die Abenteuer seines Helden Nick Knatterton. Diese Geschichten wurden in Deutschland so populär, dass Schmidt selbst eine Zeichentrickserie mit 14 Folgen produzierte. Außerdem gab es eine Realverfilmung Ende der 1950er Jahre.

Der große Erfolg ging einher mit einem zunehmend Frust Manfred Schmidts mit seiner Figur. Ende der 50er Jahre suchte er nach Wegen, um die Reihe zu beenden, und erwog gar den Tod Knattertons. Eingezwängt zwischen fordernden Fans und den Anforderungen der Redaktion, bekam er schließlich eine Schreibblockade und beendete so das literarische Leben Knattertons. Danach arbeitete er als Reisejournalist für die Quick und schrieb daneben diverse Reisebücher.